Pharmacorésistance du VIH

L’essentiel

• La résistance acquise au dolutegravir (DTG), pierre angulaire du traitement antirétroviral (TAR) de première et de deuxième intention recommandée par l’OMS, pourrait être plus importante que prévu, en particulier chez les personnes ayant reçu de nombreux traitements préalables.
• Malgré l’apparition d’une résistance, le DTG est un médicament très efficace dans le traitement du VIH, et plus de 90 % des patients qui observent le traitement prescrit parviennent à supprimer leur charge virale de manière durable.
• La résistance au DTG exacerbe la nécessité de réaliser, de toute urgence, des enquêtes standardisées pour caractériser la prévalence et les schémas des mutations de résistance au DTG ainsi que les déterminants cliniques connexes.
• À mesure que se développe le recours au TAR à base de DTG, il faut continuer de faire preuve de vigilance dans la prévention et la surveillance de la pharmacorésistance du VIH chez les nourrissons venant d’être diagnostiqués séropositifs.
• La prévalence de la résistance au ténofovir est faible chez les personnes qui contractent le VIH pendant qu’elles reçoivent une prophylaxie préexposition (PrEP) à base de ténofovir, par voie orale. Cependant, la prévalence de la résistance au ténofovir est plus de dix fois plus élevée si la PrEP à base de ténofovir débute pendant une infection à VIH aiguë non diagnostiquée.
• Pour mettre fin à la pharmacorésistance du VIH, il convient : d’assurer la disponibilité de médicaments antirétroviraux optimaux ; de garantir la continuité des soins et l’observance du traitement ; d’élargir l’accès aux tests de mesure de la charge virale et d’en accroître l’utilisation ; et de changer rapidement de protocole en cas d’échec thérapeutique confirmé.

Vue d’ensemble

Au cours de la dernière décennie, on a assisté dans le monde à une progression sans précédent de l’utilisation du traitement antirétroviral, qui a sauvé la vie de dizaines de millions de personnes vivant avec le VIH. Fin décembre 2024, 31,6 millions de personnes en bénéficiaient, contre 7,7 millions en 2010 (1). Les schémas thérapeutiques de première intention recommandés actuellement par l’OMS, à base de dolutegravir, sont très efficaces : les données programmatiques des pays à revenu faible ou intermédiaire montrent que plus de 95 % des adultes maintenus en prise en charge atteignent la suppression de la charge virale entre 6 et 24 mois de traitement (2).

Toutefois, l’utilisation accrue des médicaments contre le VIH s’est accompagnée de l’apparition de la pharmacorésistance du VIH. La pharmacorésistance du VIH est causée par des modifications de la structure génétique du VIH qui ont une incidence sur la capacité des médicaments de bloquer la réplication du virus.

Ampleur du problème

Tous les médicaments antirétroviraux, y compris ceux appartenant aux classes de médicaments plus récentes, risquent de devenir en partie ou totalement inactifs à cause de l’apparition d’un virus pharmacorésistant. Grâce à la surveillance de la pharmacorésistance du VIH, les pays disposent de données qui peuvent être utilisées pour optimiser les résultats des traitements au niveau des patients et de la population. Par conséquent, l’OMS recommande que les pays réalisent systématiquement des enquêtes sur la pharmacorésistance du VIH au sein de différents groupes, y compris les adultes, les enfants et les adolescents, et les personnes recevant une prophylaxie préexposition qui ont été diagnostiquées séropositives.

Le bref rapport 2024 de l’OMS sur la pharmacorésistance du VIH fournit une synthèse des données récentes, en mettant l’accent sur la pharmacorésistance du VIH à l’ère des inhibiteurs de transfert de brin de l’intégrase pour la prévention et le traitement du VIH.

Pharmacorésistance du VIH acquise

La suppression de la charge virale – qui est l’objectif du traitement contre le VIH – contribue sensiblement à prévenir l’apparition de la pharmacorésistance du VIH. Quand on parvient à supprimer la charge virale de manière durable, le risque d’apparition de la pharmacorésistance du VIH est moindre.

Comme l’indique le bref rapport 2024 de l’OMS sur la pharmacorésistance du VIH, les données mondiales sur l’apparition de la pharmacorésistance du VIH au DTG restent limitées ; mais, dans les études de cohortes publiées, une résistance au DTG a été observée chez un pourcentage pouvant aller jusqu’à 4,8 % des participants pour lesquels la charge virale n’a pas été supprimée. Des études récemment réalisées, avec l’appui du Plan d’urgence du Président des États-Unis pour la lutte contre le sida, dans quatre pays à revenu faible ou intermédiaire donnent des estimations de la prévalence de la résistance au DTG chez les personnes qui reçoivent un traitement antirétroviral à base de DTG : la virémie détectable va de 3,9 % chez les personnes pour qui la charge virale n’a pas été supprimée et qui sont sous traitement antirétroviral depuis au moins 9 mois à 19,6 % chez les personnes ayant reçu de nombreux traitements préalables. Une étude de modélisation menée en Afrique du Sud prévoit une augmentation rapide de la pharmacorésistance du VIH au DTG, associée à l’échec de la TAR basée sur le DTG, passant de 18 % en 2023 à 42 % d’ici 2035, si des mesures d’atténuation ne sont pas adoptées (3).

Il faudrait disposer de davantage de données issues d’enquêtes standardisées sur la pharmacorésistance du VIH acquise et d’études de cohortes d’observation longitudinale, en provenance de toutes les régions, pour mieux comprendre les facteurs de risque et les schémas d’apparition de la pharmacorésistance chez les personnes exposées à des protocoles de traitement antirétroviral au DTG.

L’OMS recommande que les pays mettent en œuvre une surveillance systématique de la pharmacorésistance acquise du VIH chez les adultes, les enfants et les adolescents sous traitement antirétroviral en appliquant une méthode de laboratoire fondée sur la charge virale, une méthode clinique fondée sur le traitement antirétroviral ou une méthode fondée sur les enquêtes par sites sentinelles. Le choix de la méthode utilisée dépend de la couverture des tests de mesure de la charge virale à l’échelon national, de la disponibilité d’informations démographiques dépersonnalisées et du financement.

Pharmacorésistance prétraitement du VIH

Chez certaines personnes, on peut constater une pharmacorésistance avant le début du traitement. Cette résistance peut être transmise au moment de l’infection ou acquise au cours de traitements précédents.

L’OMS recommande de surveiller la pharmacorésistance du VIH chez les adultes qui commencent ou reprennent un traitement antirétroviral et chez les nourrissons n’ayant jamais reçu de traitement qui commencent un traitement antirétroviral, afin de sélectionner au mieux les schémas thérapeutiques de première intention.

Selon le bref rapport 2024 de l’OMS sur la pharmacorésistance du VIH, 11 pays ont communiqué à l’OMS des données sur la prévalence de la pharmacorésistance prétraitement du VIH au DTG chez les adultes qui commencent un traitement. Un seul pays a détecté le DTG, à un très faible taux de 0,2 %, ce qui a été attribué à une mutation rare non polymorphe de l’intégrase. Cependant, les enquêtes ayant été réalisées avant l’introduction du DTG ou aux premiers stades de la transition dans les pays concernés, elles ne peuvent apporter la preuve d’une absence de résistance au DTG chez les personnes qui commencent ou reprennent un traitement antirétroviral alors que les soins par traitement antirétroviral au DTG se poursuivent et se développent.

Les niveaux de résistance prétraitement à la rilpivirine (RPV) chez les personnes qui commencent un traitement antirétroviral sans exposition préalable aux antirétroviraux allaient, en 2016, de 0,0 % (IC à 95 % : 0,0-9,4 %) au Tadjikistan à 16,6 % (IC à 95 % : 11,2-24,0 %) en Eswatini. Ces données indiquent que, si la RPV était utilisée en association avec le cabotégravir comme traitement antirétroviral à longue durée d’action, des tests de pharmacorésistance prétraitement du VIH seraient nécessaires dans certains contextes pour déterminer l’absence de pharmacorésistance à la RPV, car les mutations de la pharmacorésistance prétraitement à la RPV sont un facteur de risque d’échec de la suppression de la charge virale chez les personnes traitées par le cabotégravir à longue durée d’action en association avec la RPV. 

À ce jour, des données très limitées sont disponibles provenant des enquêtes nationales évaluant la pharmacorésistance du VIH chez les nourrissons après la mise en place de schémas thérapeutiques à base de DTG. Un cas attesté de résistance au DTG a été identifié chez un nourrisson n’ayant jamais reçu de traitement dont la mère était sous traitement antirétroviral ART à base de DTG (4). Ce cas souligne combien il importe de renforcer les efforts de surveillance chez les nourrissons et d’assurer une prise en charge efficace des charges virales élevées chez la mère pendant la grossesse et l’allaitement afin de prévenir la transmission des souches résistantes au VIH.

La surveillance de la pharmacorésistance du VIH chez les nourrissons n’ayant jamais reçu de traitement et venant d’être diagnostiqués séropositifs reste hautement pertinente à l’ère du traitement antirétroviral au DTG, et une mise en œuvre accélérée des enquêtes s’impose. En outre, il est essentiel d’assurer la prise en charge efficace des charges virales élevées chez les femmes enceintes et allaitantes pour prévenir la transmission du VIH aux nourrissons.

Prophylaxie préexposition visant à prévenir l’infection à VIH

De nombreuses personnes vivant dans des situations jugées à haut risque d’exposition au VIH prennent des médicaments tous les jours pour réduire la probabilité de contracter l’infection. L’OMS recommande qu’une prophylaxie préexposition soit proposée comme choix supplémentaire pour prévenir l’infection à VIH.

L’infection à VIH est peu fréquente chez les personnes qui reçoivent une prophylaxie préexposition. Toutefois, chez les personnes qui contractent l’infection à VIH malgré le recours à une prophylaxie préexposition, il est fréquent de voir apparaître une pharmacorésistance. La pharmacorésistance risque de réduire les options thérapeutiques contre le VIH en raison du chevauchement des profils de résistance aux médicaments antirétroviraux utilisés pour la prophylaxie préexposition et pour le traitement.

Il ressort d’une revue de la littérature publiée dans le rapport 2024 de l’OMS sur la pharmacorésistance du VIH que, sur 310 séroconversions signalées survenues au cours d’une prophylaxie préexposition orale à base de ténofovir entre 2020 et 2023 en milieu clinique, 20 % présentaient une résistance au ténofovir ou à la lamivudine, et que la prévalence de la pharmacorésistance était plus de 10 fois plus élevée si la prophylaxie préexposition avait commencé pendant une infection non diagnostiquée.

Les options de PrEP à action prolongée, telles que le cabotégravir et le lénacapavir, représentent des avancées importantes en matière de prévention du VIH. Le cabotegravir à longue durée d’action, administré tous les deux mois, est très efficace. Cependant, les personnes contractant le VIH pendant qu’elles prennent du cabotégravir à longue durée d’action peuvent être porteuses d’un virus résistant au DTG, un composant clé des protocoles ART préférés de l’OMS (5). En revanche, le lénacaparavir, administré tous les six mois, ne présente pas de résistance croisée prédite aux schémas actuels recommandés par l’OMS en cas d’infection survenue malgré un traitement. La plupart des mutations de résistance associées au lénacapavir connues ont également une capacité de réplication réduite, limitant ainsi leur potentiel de transmission prolongée (6). Bien que des mutations de résistance puissent apparaître avec les deux produits, les infections à VIH restent extrêmement rares lorsque la PrEP à action prolongée est utilisée telle que prescrite.

Concernant l’anneau vaginal de dapivirine (AVD), les essais de phase 3 n’ont indiqué aucune différence significative dans la résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse entre le cycle vaginal de la dapivirine et le groupe placebo. Si la résistance systémique semble improbable en raison d’une faible absorption, la sélection de résistance au médicament dans l’appareil génital ne peut être exclue.

Pour contrôler l’efficacité des médicaments contre le VIH utilisés aux fins du traitement et de la prévention, l’OMS recommande que les pays réalisent des enquêtes représentatives au niveau national afin de suivre les niveaux de pharmacorésistance du VIH chez les personnes commençant un traitement, chez les personnes recevant un traitement et chez les personnes ayant recours à une prophylaxie préexposition qui ont contracté l’infection à VIH.

Action de l’OMS

Réduire autant que possible l’apparition et la propagation de la pharmacorésistance du VIH est un aspect essentiel de la riposte élargie menée à l’échelle mondiale contre la résistance aux antimicrobiens (RAM). Le nouveau cadre intégré d’action 2026–2030 de l’OMS contre la pharmacorésistance du VIH, de l’hépatite B et C et des infections sexuellement transmissibles, propose une feuille de route unifiée pour prévenir et surveiller la résistance aux médicaments de ces différentes maladies et la combattre.

S’appuyant sur le précédent Plan d’action mondial OMS contre la résistance du VIH aux médicaments (2017-2021), ce nouveau cadre s’aligne sur les Stratégies mondiales du secteur de la santé contre, respectivement, le VIH, l’hépatite virale et les infections sexuellement transmissibles pour la période 2022-2030 ainsi que le programme de lutte contre la RAM, et définit les cinq objectifs stratégiques suivants :

1. prévention et lutte : mettre en œuvre des interventions à fort impact et centrées sur les personnes pour prévenir les infections et prévenir, détecter la pharmacorésistance et y faire face ;
2. suivi et surveillance : renforcer les systèmes nationaux de surveillance et utiliser les données systématiques pour évaluer la qualité des services et orienter les interventions visant à prévenir la pharmacorésistance ;
3. recherche et innovation : combler les lacunes en matière de connaissances et promouvoir la recherche en vue de mettre au point et de proposer des outils efficaces afin de minimiser la résistance aux médicaments ;
4. capacités de laboratoire : renforcer les systèmes de laboratoire solides pour surveiller les résultats des traitements et assurer la surveillance de la résistance aux médicaments ; et
5. gouvernance et mécanismes facilitant la mise en œuvre : veiller à une prise en main par les pays, à une mobilisation communautaire, à une action coordonnée et à un financement durable. 

Le cadre met l’accent sur une action intégrée et multisectorielle et soutient les pays dans l’alignement des ripostes à la résistance aux médicaments avec les stratégies plus larges de lutte contre la RAM et les efforts de renforcement des systèmes de santé.

Références bibliographiques

1. Global HIV statistics – fact sheet 2025. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2025 (https://www.unaids.org/sites/default/files/2025-07/2025_Global_HIV_Factsheet_en.pdf).
2. Girón-Callejas, A., Lorenzana, R., Pickles, M. et al. High HIV viral suppression among adults receiving WHO-recommended first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of programmatic evidence. AIDS Res Ther 22, 91 (2025). https://doi.org/10.1186/s12981-025-00788-8
3. Loosli T, Han N, Hauser A, Josi J, Ingle SM, van Sighem A et al. Predicted dolutegravir resistance in people living with HIV in South Africa during 2020–35: a modelling study. Lancet Glob Health. 2024; 12(5): e771 – 82 (https://doi.org/10.1016/S2214-109X – 24 – 00043-3).
4. Bamford A, Hamzah L, Turkova A. Paediatric antiretroviral therapy challenges with emerging integrase resistance. Curr Opin HIV AIDS. 2024 Nov 1; 19(6):323–329. doi: 10.1097/COH.0000000000000876. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38,967,797; PMCID: PMC11451947 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10552825/pdf/aids-37-2097.pdf)
5. Ahluwalia AK, Inzaule S, Baggaley RC, Vitoria M, Schaefer R, Schmidt HA, Rodolph M, Giron A, Jordan MR. Characterization of dolutegravir drug resistance in persons diagnosed with HIV after exposure to long-acting injectable cabotegravir for preexposure prophylaxis. AIDS. 2022 Nov 1; 36(13):1897–1898. doi: 10.1097/QAD.0000000000003322. PMID: 36,172,874; PMCID: PMC9594132 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9594132/)
6. van Zyl G, Prochazka M, Schmidt HA, Orrell C, Schapiro JM, McCluskey SM, Vitoria M, Kantor R, Parikh UM, Rodolph M, Jordan MR, Shafer RW. Lenacapavir-associated drug resistance: implications for scaling up long-acting HIV pre-exposure prophylaxis. Lancet HIV. 2025 Oct; 12(10): e732-e736. doi : 10.1016/S2352-3018 (25)00128-6. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40,543,515; PMCID: PMC12435527 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12435527/)